Crispr-Cas is veelbelovend, maar we zijn er nog lang niet

Crisp-Cas was de doorbraak van 2015. Gene editing via deze techniek maakt het mogelijk om het DNA van mensen, dieren en planten op een of meer plekken te veranderen. Zodanig dat een eigenschap kan worden aangepast. Niet om nog meer eieren, melk of vlees te kunnen produceren. Daarvoor zijn de klassieke fokkerijmethoden veel efficiënter, stellen wetenschappers. De winst van Crispr-Cas zit in de potentie om nauwkeurig en gericht mutaties te maken die de gezondheid en het welzijn van dieren en mensen ten goede komen.

'Voor de wetenschap is Crispr-Cas op dit moment waardevol om verder te komen in het begrijpen van de erfelijke code die is opgeslagen in het DNA', zegt Martien Groenen, hoogleraar Fokkerij en Genomica aan Wageningen University & Research (WUR). In Wageningen richt zijn onderzoek zich op het in kaart brengen en begrijpen van de genetische variatie bij dieren.

Crispr-Cas kan helpen meer inzicht te krijgen in hoe genen werken en in de interactie die er is tussen de verschillende deeltjes op een genoom, geeft Groenen aan. Hij zegt dat het nog zeker een jaar of vijftien duurt voor er sprake is van echt praktische toepassingen van Crispr-Cas.

In zijn algemeenheid wordt er volgens Groenen te eenvoudig gedacht over de toepassing. Zo van: pak een dier, draai aan een paar knoppen en het is gedaan. Maar zo simpel is het dus niet. 'We maken grote stappen, maar we weten bij lange na nog niet alles van het DNA', stelt Groenen. 'De typische variatie tussen dieren wordt bijvoorbeeld niet alleen bepaald door de volgorde van de aminozuren (eiwitten) in een gen, maar ook door hoe en wanneer zo'n gen aanstaat. En juist daarvan weten we heel veel nog niet.'

Toepassing bij planten

In de plantenteelt wordt Crispr-Cas al wel volop toegepast. Dit levert in de veredeling van planten een significante tijdswinst op. Maar de toepassing bij dieren noemt Groenen veel ingewikkelder, uit oogpunt van reproductie. Bij koeien, varkens en kippen gaat het in de regel om complexe kenmerken. En veel DNA-varianten die daarbij een rol spelen zijn nog onvoldoende in beeld om te editen.

Als voorbeeld van een succesvolle toepassing van Crispr-Cas haalt Groenen een onderzoek naar hoornloosheid aan uit 2016. Dat werd gefinancierd door het consortium Breed4Food, waarin Wageningen samenwerkt met Coöperatieve Rundvee Verbetering, Topigs Norsvin, Hendrix Genetics, Cobb Europe en de stichting TKI Agri & Food.

Hoornloosheid is een eigenschap die vastligt op één gen. Groenen edit de eigenschap voor hoornloosheid in computersimulaties. 'Het betreft dan één dier met dat specifieke kenmerk. Maar je wilt dat het een kenmerk wordt van een hele populatie. Daarvoor moeten heel veel individuele dieren worden aangepast en daarmee zijn hoge kosten gemoeid.'

Mannelijk Y-chromosoom aanpassen

Diezelfde beperking geldt voor een toepassing van Crispr-Cas door het Instituut voor Landbouwhuisdieren en Genetica van het Duitse Friedrich Loeffler Instituut. Begin dit jaar slaagden zij erin bij beerbiggen een bepaald gebied van het mannelijke Y-chromosoom uit te schakelen. Het resultaat: varkens met een mannelijke set chromosomen, maar met vrouwelijke geslachtskenmerken.

Theoretisch zou dit een alternatief zijn voor biggencastratie. 'De vraag is alleen hoe je vruchtbare beren kunt maken die toch zo'n Y-chromosoom hebben. Daarvoor heeft de Duitse groep nog geen oplossing', zegt Groenen.

Crispr-Cas wordt ook genoemd als oplossing voor de problematiek van de eendagshaantjes. Groenen kan het zich voorstellen dat een kip twee soorten eieren legt, waarvan alleen de vrouwelijke levensvatbaar zijn. 'Maar je kunt je afvragen of bestaande screeningstechnieken als Seleggt en In Ovo die daar nu voor worden ingezet, niet veel effectiever en acceptabeler zijn.'

Bescherming tegen varkenspest

Het meest kansrijk noemt de WUR-hoogleraar de toepassing van Crispr-Cas voor specifieke (virale) aandoeningen die worden bepaald door één gen. In Rusland is het wetenschappers bijvoorbeeld gelukt om aan te tonen dat het verwijderen van twee genen bescherming kan bieden tegen Afrikaanse varkenspest (AVP).

Vergelijkbaar onderzoek in China was minder succesvol. De daar heersende AVP-variant bevatte geen bekende merkergenen. Dat duidt weer op het voorkomen van natuurlijke varianten van AVP.

Ook vogelgriep uitbannen via Crisp-Cas is technisch haalbaar. Maar bij de wenselijkheid daarvan worden grote vraagtekens gezet. Omdat het geëdite gen drager blijft van het virus, kan het dier uitgroeien tot een virusreservoir. Dat vergroot het risico dat het virus muteert naar een voor de mens schadelijke variant.

Varkensorganen beter transplanteerbaar

In Amerika en China houden met name grote farmaceutische bedrijven zich bezig met de toepassing van Crispr-Cas bij de mens. Zo slaagde het Amerikaanse biotechbedrijf eGenesis erin om biggen te maken waarbij het gen dat de suiker alpha-gal maakt, is uitgeschakeld. Daardoor zijn hun organen beter te transplanteren naar de mens.

De varkenslijn kreeg de naam GalSafe en is sinds kort door de Amerikaanse Food and Drug Administration toegelaten tot de markt, zowel voor consumptie- als biomedische doeleinden. Er is een belangrijke stap gezet, geeft Groenen aan. 'Maar er zijn nog zoveel andere zaken die moeten worden opgelost.'

Als voorbeeld noemt de WUR-hoogleraar de infectieziekten die van dier op mens kunnen overgaan. In een tijd waarin de wereld in de ban is van covid-19, staan de risico's daarvan scherp op het netvlies.

Eieren geschikter voor vaccins

Een ander voorbeeld van de toepassing van Crispr-Cas komt uit Australië. Het gaat om hennen waarvan de eieren geschikter zijn voor vaccinproductie dan die van niet-geëdite hennen. En het Schotse Roslin Instituut zag kans PRRS-ongevoelige varkens te maken door het eiwit CD163 uit te schakelen.

Naast het feit dat Crisp-Cas bij dieren complexer is dan bij planten, speelt bij de dierlijke toepassing ook een ethische discussie. In juni 2019 organiseerde de Raad voor Dieraangelegenheden (RDA) een hoorzitting over genetische aanpassingen bij dieren. De RDA is bezig met het opstellen van een advies aan de overheid en presenteerde tijdens de hoorzitting een eerste versie.

'Crispr-Cas-toepassingen kunnen het welzijn van het betrokken dier verhogen of schaden. Het kan voor sommige eigenschappen een krachtig gereedschap en mogelijk een doorbraak zijn, maar er zijn enkele kanttekeningen bij het toepassen ervan', aldus Groenen, die lid is van de RDA.

Geen moreel verschil

'Voor mij is er geen moreel verschil tussen het aanpassen van dieren via traditionele fokkerijmethoden of het gebruik van gene-editing-technieken. Daarom heb ik ook geen bezwaar tegen het genetisch modificeren van dieren, op voorwaarde dat de wijziging oprecht in het belang van het betrokken dier is', legt Groenen uit.

Maar met technieken als Crispr-Cas wordt een dier nog meer een instrument, vervolgt de WUR-hoogleraar. 'Daartegenover staat dat de Europese Unie ook niet op een eilandje moet gaan zitten. In de wereld daaromheen wordt de techniek van gene-editing omarmd. In Amerika en Brazilië in het bijzonder.'

Europees beleid herzien

Binnen Europese wetgeving valt Crispr-Cas onder de definitie van 'genetische modificatie', met alle beperkingen van dien. Maar er gaan steeds meer stemmen op om het beleid te herzien, waaronder die van demissionair minister Carola Schouten van LNV.

In Europa groeit steeds meer de overtuiging dat de techniek kan helpen doelen uit het Europese landbouwbeleid dichterbij te brengen. Denk aan de Green Deal en de boer-tot-bordstrategie.

In opdracht van het Europees Parlement loopt er op dit moment een studie naar Crisp-Cas. De resultaten worden in april verwacht. In Japan, Australië en veel Zuid-Amerikaanse landen is er al wetgeving gemaakt die het toepassen van deze techniek mogelijk maken.